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实验室

大分子里“探”乾坤——走进生物大分子国家重点实验室

来源:分析化学 阅读数:127 时间:2020-07-29 09:11:21


①研究员张宏


②研究员陈畅


③研究员李国红(左)与研究员朱平在30纳米染色质纤维结构发布会上


④研究员柳振峰


⑤FEI Tecnai 20 透射电子显微镜


⑥研究员朱冰(中)与学生

 


穿起白大褂,戴上蓝手套,坐在冷冻电镜前,探向生物最“微”“妙”的结构,求索生命最“精”“深”的奥秘——这份神秘得甚至有些神圣的使命,在生物大分子国家重点实验室里,不过是每天都在开展的日常工作。


探路:结构与功能共舞

结构决定功能,功能反映结构——结构与功能之间的精妙关系,是生命科学永恒的主题。


而生物大分子国家重点实验室30年来的学科发展,正是从结构生物学的传统优势出发,逐渐走向功能研究与结构研究融合发展的历程。


1989年,中国科学院生物物理研究所(以下简称生物物理所)在原有的分子酶学开放实验室基础上,申请成立了“生物大分子国家重点实验室”。当时,该重点实验室的三大主要研究方向——分子酶学、结构生物学和生物膜,分别由邹承鲁、梁栋材、杨福愉3位学术名家牵头,在国内外都有一定前沿优势。


随着国际生命科学领域的迅猛发展和结构生物学技术的日新月异,人们开始重新审视重点实验室的研究方向。


“过去解析一个分子结构需要好几年时间,后来发展到只需几个星期,科研人员有了更多时间去思考:我们为什么要去研究这个分子?结构背后真正重要的生物学问题又是什么?”生物物理所所长许瑞明说。


2011年,生物大分子国家重点实验室的学术委员会提出重新凝练学科方向。经过一系列探索和实践,新的四大研究方向逐渐成型:膜蛋白结构与功能研究;重要疾病发生与防御的蛋白质结构与功能基础;染色质结构、表观遗传调控与细胞命运决定的分子机理;细胞内膜系统形成与稳态维持的调控机制。


“光看名字,就能感到浓浓的‘功能’味道。”生物大分子国家重点实验室副主任陈畅解释道,“相比传统的结构生物学,功能相关的研究要复杂得多,相当于从静态走向动态,从局部走向体系——这对研究团队的规模和质量提出了更高要求。”


为此,生物大分子国家重点实验室在引人和用人方面有意识地谋篇布局。“一方面立足传统优势领域,培养原有人才,引入相关人才;另一方面抓住机会引进某一领域特别出色的人才,然后围绕他去建设一个新的团队。同时,还要给结构研究和功能研究的人才充分的交叉和交流机会。”许瑞明说。


探求:强强联手攻难关

“我在美国一直想做的研究,直到回国后,才在生物大分子国家重点实验室有了突破。”生物大分子国家重点实验室副主任李国红说。


“30纳米染色质纤维的结构是困扰科学家40多年的难题了。”他告诉《中国科学报》,“表皮细胞、神经细胞、肌肉细胞……它们的DNA序列或遗传信息都一样,却能通过选择性阅读和表达不同的DNA序列或遗传信息,形成完全不同的细胞表型。这个所谓的‘选择性阅读和表达’问题,用经典遗传学理论很难回答,只能从细胞核内遗传信息的载体——染色质及其结构上去寻找答案。”


长期以来,染色质的高级结构及其动态调控就像一只“黑匣子”。由于研究技术手段的局限、样品制备方法的欠缺,让科学家面对这种直径约30纳米的染色质纤维,就像盲人摸象一般束手无策。


幸运的是,在生物大分子国家重点实验室,长期研究染色质结构及表观遗传学的李国红与擅长冷冻电镜技术的朱平、擅长结构解析的许瑞明,组成一个富有战斗力的攻坚小分队。与此同时,在时任所长徐涛等领导的大力支持下,生物大分子国家重点实验室的电镜平台购进了当时最先进的冷冻电镜,为攻坚小分队创造了优越的实验条件。


“地利”加上“人和”,科学家们终于得到了分辨率高达11埃的30纳米染色质纤维结构,揭示了一种全新的、由4个核小体扭曲形成的左手双螺旋结构。同时,一种叫做“FACT”的“组蛋白伴侣”分子,可以选择性地把这个“四核小体结构单元”打开。


“这就相当于一个特异性调控基因表达的‘开关’。”李国红说,“当4个核小体折叠在一起形成‘四核小体结构单元’时,这段基因就处于相对紧密的抑制状态,当‘FACT’把它们打开时,就能促进这一染色质片段上的基因转录和表达。”


这项成果2014年发表于《科学》杂志后,在国际学术界引起轰动,不仅先后入选“十八大以来中国科学院重大创新成果”和“中国科学院‘十二五’标志性重大进展核心成果”,还陆续被收入多本国内外知名的生物化学和细胞生物学本科教材。


探贤:不拘一格引人才

30纳米染色质纤维结构解析这项工作,再次彰显了结构研究与功能研究、科研人才与技术人才强强联合的巨大能量。而生物大分子国家重点实验室,继续在人才的引进和配伍上“精打细算”。


2014年,生物大分子国家重点实验室收到了一份求职申请和简历,来自主要从事冷冻电镜研究的章新政。在众多申请者中,他发表的论文并不特别突出,但生物大分子国家重点实验室副主任张宏看过他的材料后说:“我必须要见见这个人。”


面试中,章新政讲述的一段经历让大家印象深刻——在美国做博士后时,他解析了一个病毒结构,发现根据结构解析出的核酸序列跟数据库里的测序数据不一样。经过核对,证明是数据库里的信息出了错。


“能够通过冷冻电镜信号把核酸序列推导出来,说明他的技术手段、数据质量和算法都极强。”当时参与面试的生物物理所副所长朱冰回忆说,“当时我们就说,这样的人必须要,因为他有出众的一技之长。”


章新政入职后,与重点实验室里擅长结构生物学的科学家们展开了密切合作,短短几年间,就连续产出了一系列重要成果。


2016年,章新政和致力于光合作用研究的柳振峰研究组、常文瑞/李梅研究组通力合作,在国际上首次解析了高等植物的光系统II—捕光复合物II超级膜蛋白复合体的三维结构,该成果入选“2016年中国十大科技进展”。


“传统的晶体学方法解决不了这个问题。”生物大分子国家重点实验室副主任柳振峰说:“我们之所以能针对领域内的传统难题做出别人做不出的成果,很大程度上得益于生物物理所对人才、技术方法和仪器设备的重视和积累。”


这份重视,不仅体现在对章新政等技术研发人才的求贤若渴上,也体现在生物物理所对搭建国际一流的生物大分子研究平台的重视和投入。


探索:科研路上“两条腿”

如果说科学精神和探索精神是科研的“道”,那么,先进的仪器和高超的技术就是科研的“器”——“道”与“器”缺一不可,不能分割。


“结构与功能、科学与技术,就像科研路上的‘两条腿’—— 一条腿迈出去了,另一条腿自然要跟上。”生物物理所科技处处长许航说。


对这一点,生物物理所和生物大分子国家重点实验室有着深刻而独到的理解。生物物理所建立早期,许多先进科研仪器对中国禁运。生物物理所不仅开设工厂,自主研发并生产离心机、显微镜、X光机等仪器设备,还向国内所有有需要的单位开放。


“随着时代发展,这些工厂逐渐解散,但生物物理所重视仪器技术、重视设备共享的文化传承下来。”许瑞明说,“与此同时,生物物理所注重学科交叉的传统,以及人员学科背景的多样性,都有助于研究所走在技术探索和设备开放的前沿。”


生物大分子国家重点实验室主任徐涛院士,致力于发展光电融合超分辨生物显微成像系统,主持了国家自然科学基金委首批重大科研仪器研制专项。历经4年多的时间,研制出了处于国际领先水平的设备级系统,并在超分辨成像领域取得了一系列相关的研究成果。由于该项目进展顺利、成果突出,被国家自然科学基金委列为第一个提前1年结题的研制专项。


孙飞研究员自从博士毕业到生物物理所,就一直致力于发展冷冻电镜技术。在他的领导下,建立了一系列具有自主知识产权、显著独创性的国际领先的冷冻电镜技术,打造了生物成像中心这一我国生命基础研究领域最强的冷冻电镜技术支撑机构。


2015年,从事超分辨率成像研究的李栋研究员的加入,使得生物物理所成像技术研究更上一层楼,他发明的掠入射结构光超分辨成像技术入选2018年度中国十大科学进展。


在国家重大科研基础设施和大型科研仪器开放共享评价考核中,生物物理所连续两年评分位列第一。其中依托该所建立的中科院蛋白质科学研究平台,被誉为科研仪器共享的“业内标杆”之一。


“这个平台实际上是生物大分子国家重点实验室的重要支撑。”许瑞明说。


引进最先进的仪器设备,交给最专业的人管理使用,这些做法助力重点实验室进入良性的发展模式。


“近年来很多备受瞩目的研究成果,都离不开生物物理所在设备平台上的布局。”生物物理所研究员江涛说,“我们还帮助国内多家单位建设了先进的仪器平台,其中就包括在去年饶子和、王祥喜团队解析非洲猪瘟病毒颗粒结构中作出重要贡献的上海科技大学电镜平台。”


在许瑞明看来,生物大分子国家重点实验室“结构与功能并重,科学与技术并举”的特色从未改变。“生命科学的领域很广,谁也不可能包打天下。我们能做的,就是在自己最有特色的地方继续深耕下去。”他说。


坚守与创新

有人说,结构生物学家特别容易发文章,只要“打一枪换一个地方”,自有源源不断的分子结构等着他们去解析。但在以结构生物学起家的生物大分子国家重点实验室,大家却并不这么想。


1998年,柳振峰来到生物物理所常文瑞课题组,成为一名硕博连读研究生。在导师的指导下,他选择了一个具有高度挑战性的课题——菠菜捕光复合物的结晶和结构解析。


广泛存在于绿色植物中的捕光复合物,是地球上含量最丰富的一种膜蛋白。科学家们对它既熟悉又陌生——当时国际上还没有解析出植物捕光复合物的高分辨率结构,大家都期待这项研究能早日获得突破,进而精细分析该复合物中的能量传递路径。


这项课题的难度可想而知,有师兄好心劝柳振峰:“这个课题太难,有可能做不出来,当心耽误你毕业!”


但柳振峰坚持下来了。“我就觉得这项工作很有意思,也很有意义”。在研究过程中,他遇到许多坎坷,一卡壳就是将近4年。终于在延期毕业近1年后,在《自然》上发表论文,解析了菠菜捕光复合物的精细三维结构,分辨率达到2.72埃。这项工作得到了国际同行的高度认可,至今仍有新发表的研究在引用他们当年发表的论文和使用他们上传到蛋白质数据库的结构数据。


“这让我深感自己工作的重要性,在与分子遗传、生物化学等领域的科学家交流时,我发现他们迫切需要结构生物学的成果来促进他们的工作。”柳振峰说。


2016年,已成为生物物理所研究员的柳振峰再次在《自然》上发表重大突破,带领团队成功应用单颗粒冷冻电镜方法解析出菠菜光系统II—捕光复合物II超级复合物的三维结构,这一成果还入选了“2016年中国十大科技进展”。


时隔12年的两篇《自然》论文,串起了柳振峰的科研岁月——“比起盲目追求发文章,我更希望在科学问题的引导下,在光合作用这个领域里做出成体系的工作。”


生物物理所研究员王磊对此也深有感触。


上世纪80年代,邹承鲁等人在生物物理所开展了“胰岛素A、B链相互作用的研究”。其间王志珍使用蛋白质二硫键异构酶PDI帮助胰岛素的重组折叠。1993年,王志珍和邹承鲁共同提出假说:“PDI既是酶又是分子伴侣”,并进一步为假说提供了一系列翔实的实验证据。但有一个问题一直难以解答——是什么机制促成了PDI这两种功能的发挥和转化?


2020年3月,王磊等人的一项最新研究显示,一个磷酸化分子开关可以决定PDI两种功能的转化,并且这一功能转化对细胞在内质网应激条件下维持存活十分重要——这个结果,诠释并丰富了邹承鲁和王志珍两位前辈提出的科学论断。


王磊说:“从1985年算起,我们实验室对PDI分子的研究已经有35年了,但这个问题没有过时,仍显示蓬勃的生命力。在这样一个有传统的实验室里,做出来的工作才更加有味道。”


邹承鲁曾在《科学研究五十年的点滴体会》一文中写道:“创新出于积累,积累可以是个人积累,也可以是本人所在单位的长期积累。”正是这种在一个领域里坚守深耕的文化传统,让生物大分子国家重点实验室能够不断积累、不断创新,不断从单纯的分子结构解析走向对生命更深刻的理解。


生物大分子国家重点实验室简介

生物大分子国家重点实验室1989年经国家计划委员会批准,依托中科院生物物理研究所建设,1991年1月通过验收并正式开放运行。


实验室主要针对生命科学前沿和人口健康领域的重大科学问题,开展生物大分子结构与功能、相互作用与动态变化的基础研究,致力于从分子、细胞乃至个体水平揭示生命活动的基本规律,努力成为开拓生命科学前沿领域、产出重大成果的国际一流生物大分子研究基地,为解决人口健康、医药生物技术等领域的重大问题提供基础理论和技术方法支撑。


目前实验室的重要研究方向为:重要疾病发生与防御的蛋白质结构与功能基础,染色质结构、表观遗传调控与细胞命运决定的分子机理,细胞内膜系统形成与稳态维持的调控机制和膜蛋白的结构与功能研究。

来源:中国科学报